Probiotici e terapia antibiotica: cosa sappiamo davvero su diarrea e recupero del microbiota

In breve

• Per alcuni ceppi e dosi, le revisioni Cochrane indicano una riduzione della diarrea associata agli antibiotici (nei bambini 8% contro 19%) e delle infezioni da C. difficile (1,5% contro 4,0%), con certezza moderata.
• Il beneficio sull'infezione da C. difficile è chiaro soprattutto nei pazienti a rischio elevato; le linee guida AGA 2020 parlano di raccomandazione condizionata con certezza bassa.
• Un importante studio del 2018 (Cell) suggerisce che un probiotico multiceppo possa rallentare il recupero del microbiota mucosale dopo gli antibiotici.
• I risultati sono ceppo-specifici e non si trasferiscono automaticamente ad altri prodotti.

Un ecosistema colpito da un farmaco salvavita

Quando prendiamo un antibiotico, il bersaglio è un'infezione batterica. Ma l'intestino ospita migliaia di miliardi di microrganismi, e molti antibiotici, soprattutto quelli a largo spettro, non risparmiano i commensali. La domanda che interessa a chi si occupa di integrazione è duplice: quanto dura il danno al microbiota? Un probiotico può aiutare a limitarlo?

Per rispondere alla prima parte è utile partire da uno studio piccolo ma istruttivo, quello di Palleja e colleghi (Nature Microbiology, 2018). I ricercatori hanno dato a 12 uomini adulti sani un ciclo di soli quattro giorni di meropenem, gentamicina e vancomicina, una combinazione di farmaci che riproduce le profilassi di terapia intensiva. La diversità del microbiota è tornata quasi ai valori di partenza dopo circa sei settimane, ma il recupero è stato graduale e diverso da ceppo a ceppo: a sei mesi mancavano ancora nove specie comuni presenti all'inizio, tra cui specie di Bifidobacterium e batteri produttori di butirrato come Faecalibacterium prausnitzii e Roseburia hominis.

Questo studio va letto con prudenza: il campione è ridotto, solo maschile e il regime antibiotico è molto più aggressivo di una comune terapia ambulatoriale. Ci dice però che il ritorno alla normalità non è immediato né garantito, e spiega perché l'idea di "dare una mano" al microbiota durante e dopo la terapia sia così diffusa.

Il caso più studiato: la diarrea associata agli antibiotici

La diarrea è la complicanza più frequente nelle terapie antibiotiche e l'esigenza su cui i probiotici sono stati messi più alla prova. Il quadro generale emerge già dalla meta-analisi di Hempel e colleghi (JAMA, 2012), che ha raccolto 82 studi randomizzati: sui 63 valutabili per la diarrea associata agli antibiotici il rischio relativo era 0,58 (IC 95% 0,50-0,68), con stime simili nei bambini (RR 0,55) e negli adulti tra 18 e 65 anni (RR 0,54). Gli stessi autori, però, erano franchi sui limiti: non era possibile dire quali formulazioni funzionassero meglio, per quali pazienti, né se contasse la concentrazione di batteri vivi. 

Il quadro si è fatto più preciso con la revisione Cochrane pediatrica di Guo e colleghi (2019), che ha analizzato 33 studi su 6.352 bambini da pochi giorni a 17 anni. Nell'analisi principale la diarrea si è presentata nell'8% dei bambini che assumevano probiotici contro il 19% dei controlli (RR 0,45; IC 95% 0,36-0,56), con un numero necessario da trattare di 9 e una certezza delle prove moderata. L'effetto resta significativo anche nell'analisi di sensibilità più prudente (12% contro 19%, RR 0,61).

Il dato più interessante per chi deve scegliere un prodotto riguarda la dose. Nei trial con almeno 5 miliardi di UFC al giorno l'incidenza era dell'8% contro il 23% dei controlli (RR 0,37; NNTB 6), mentre sotto i 5 miliardi la differenza non raggiungeva la significatività statistica (RR 0,68; IC 95% 0,46-1,01). Gli autori ne deducono che la dose conta, ma chiedono conferme con grandi studi multicentrici. Anche la durata della diarrea sembra ridursi di circa un giorno, seppure occorrono ulteriori studi per confermare il dato.

Quanto alla sicurezza, in 24 studi (4.415 partecipanti) non sono stati attribuiti ai probiotici eventi avversi gravi, e gli effetti lievi (eruzioni cutanee, nausea, gas, gonfiore, stipsi) sono stati sovrapponibili a quelli dei controlli. Restano però segnalazioni, in studi osservazionali esterni alla revisione, di eventi gravi in bambini molto debilitati, immunocompromessi o con catetere venoso centrale. Quanto ai ceppi, la Cochrane indica come meglio documentati Lactobacillus rhamnosus e Saccharomyces boulardii a dosi tra 5 e 40 miliardi di UFC al giorno.

L'infezione da Clostridioides difficile

Se la diarrea da antibiotici è per lo più fastidiosa e autolimitante, l'infezione da C. difficile può essere seria, ed è qui che l'interesse clinico per i probiotici è più forte. La revisione Cochrane di Goldenberg e colleghi (2017) ha raccolto 39 studi con quasi 10.000 partecipanti; per l'esito specifico sono stati analizzati 31 studi (8.672 persone). L'infezione si è verificata nell'1,5% di chi assumeva probiotici contro il 4,0% dei controlli (RR 0,40; IC 95% 0,30-0,52; NNTB 42), con certezza moderata.

Un dettaglio cambia però il modo di leggere questo numero: l'effetto è emerso in modo significativo solo quando il rischio basale di infezione superava il 5% (RR 0,30), mentre nei contesti a rischio basso o intermedio la differenza non era statisticamente significativa. In altre parole, il probiotico sembra "pesare" soprattutto dove il rischio è già alto, come nei reparti ospedalieri. Non a caso la presenza di C. difficile nelle feci non è diminuita in modo significativo: il beneficio riguarda la malattia clinica, non la colonizzazione. Sul fronte della sicurezza, gli autori considerano l'uso a breve termine apparentemente sicuro nei pazienti non immunocompromessi né gravemente debilitati.

Questa lettura prudente è quella adottata dall'American Gastroenterological Association (AGA) nelle linee guida del 2020. L'AGA suggerisce alcuni probiotici specifici per prevenire l'infezione in adulti e bambini che ricevono antibiotici (Saccharomyces boulardii, oppure combinazioni definite come L. acidophilus CL1285 con L. casei LBC80R, o associazioni di L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus e B. bifidum, con o senza Streptococcus thermophilus). Ma la raccomandazione è condizionata e con certezza delle prove bassa, e le stesse linee guida precisano che chi ha un rischio basso può ragionevolmente decidere di non usarli. Per le altre condizioni (trattamento dell'infezione, Crohn, colite ulcerosa, colon irritabile) l'AGA raccomanda i probiotici solo nell'ambito di studi clinici.

La voce fuori dal coro: probiotici e recupero del microbiota

Finora i dati sono favorevoli, almeno per esiti clinici come la diarrea. Ma ridurre un sintomo non equivale a ricostruire l'ecosistema, e su questo punto il lavoro di Suez e colleghi (Cell, 2018) obbliga a una certa cautela.

I ricercatori hanno confrontato, dopo un ciclo di antibiotici, tre strade:

1. lasciare che il microbiota si riprendesse da solo
2. somministrare un probiotico multiceppo a 11 ceppi
3. reinfondere il proprio microbiota fecale prelevato prima della terapia (trapianto autologo).

Il probiotico, che in condizioni normali colonizza poco la mucosa, dopo gli antibiotici attecchiva molto meglio nell'uomo. Ma proprio questa colonizzazione sembrava avere un prezzo: nel gruppo trattato il recupero del microbiota originario e del profilo di espressione genica della mucosa risultava ritardato e incompleto, tanto che a cinque mesi la composizione non era ancora tornata come prima. Nel gruppo lasciato a sé stesso il ritorno è stato relativamente rapido, e col trapianto autologo quasi completo in pochi giorni. Esperimenti in vitro suggeriscono anche un possibile meccanismo, cioè sostanze secrete dai lattobacilli che inibiscono la flora indigena.

Un lavoro gemello, firmato da Zmora e colleghi sullo stesso numero di Cell, ha mostrato che la capacità di un probiotico di colonizzare l'intestino varia molto da persona a persona, riflettendo caratteristiche individuali dell'ospite e del suo microbiota.

Come conciliare queste evidenze con le revisioni Cochrane? Misurano cose diverse. Le revisioni guardano a esiti clinici (diarrea, infezione) su migliaia di pazienti, mentre Suez osserva la ricostituzione della mucosa in un gruppo ristretto e con un solo prodotto. Non si smentiscono, ma insieme dicono che "più batteri in capsula" non significa automaticamente "microbiota ripristinato", e che il rapporto tra probiotici e recupero ecologico è ancora un campo aperto. È per questo che, in questo articolo, non attribuiamo ai probiotici alcuna azione di ripristino.

Ceppo, dose, tempi: le variabili che fanno la differenza

Mettendo insieme i tasselli, emergono alcuni punti fermi.
Il primo è la specificità di ceppo: le prove migliori riguardano prodotti precisi, e il nome della specie sulla confezione non basta a trasferire i risultati da uno studio a un altro.
Il secondo è la dose: la Cochrane pediatrica suggerisce un vantaggio sopra i 5 miliardi di UFC al giorno, mentre Hempel non era riuscito a verificare questo aspetto.
Il terzo riguarda la distanza dall'antibiotico: separare le assunzioni di circa due ore è una pratica prudenziale diffusa ed è un accorgimento da concordare con il medico.
Il quarto è la durata: i dati sul recupero parlano di settimane e mesi, ma non esiste una durata di integrazione validata.

Sulla sicurezza, infine, il profilo è rassicurante nei soggetti sani e non gravemente debilitati. Nei pazienti immunodepressi, o molto fragili, dove sono stati descritti casi gravi di traslocazione batterica o fungina, l'uso richiede invece un'indicazione medica.

Cosa si può (e non si può) dire in etichetta

In Italia le linee guida del Ministero della Salute descrivono i probiotici come microrganismi che possono favorire l'equilibrio della flora intestinale e prevedono un contenuto minimo di batteri vivi (secondo una fonte secondaria del 2011, un miliardo per ceppo al giorno; il dato va verificato sul testo vigente). Le indicazioni autorizzate esistono invece per le vitamine del gruppo B: metabolismo energetico, normale funzione del sistema immunitario per B6 e B12, mantenimento di mucose normali per riboflavina e niacina.

Probio Up Wesalys

Probio Up fornisce in due capsule giornaliere 20 miliardi di UFC da 20 ceppi, tra cui:
 

• L. rhamnosus LRa05
• L. acidophilus LA85,
• L. casei LC89,
• L. paracasei LC86,
• L. plantarum LP90 e N13, 
• L. gasseri LG08, 
• B. bifidum BBi32,
• B. longum BL21, 
• B. lactis BLa80, 
• B. breve BBr60 
• S. thermophilus ST81.

A questi si aggiungono 100 mg di FOS e 100 mg di inulina come prebiotici, bromelina e ComplexZyme-5 Vegan® (20 mg ciascuno) e le vitamine PP, B1, B2, B6 e B12 al 15% dei valori di riferimento. Il prodotto è notificato al Ministero della Salute (n. 159545) e va assunto lontano dai pasti.

Il punto da tenere a mente

I ceppi di Probio Up, grazie al contenuto in UFC coerente con le dosi usate in molti studi rappresenta un valido supporto all'equilibrio della flora intestinale, all'interno di un approccio che comprende alimentazione ricca di fibre e indicazioni del medico, non un trattamento né una prevenzione di patologie.

FAQ - Domande frequenti

I probiotici riducono davvero la diarrea da antibiotici?
Le revisioni Cochrane e la meta-analisi di Hempel indicano una riduzione del rischio (nei bambini 8% contro 19%, certezza moderata). Il risultato vale per i ceppi e le dosi studiati, non per qualsiasi prodotto.

Servono sempre i probiotici?
No. L'AGA precisa che chi ha un rischio basso può ragionevolmente scegliere di non usarli; il beneficio sull'infezione da C. difficile emerge soprattutto con rischio basale elevato.

Quale dose è associata a un beneficio?
Nei bambini, almeno 5 miliardi di UFC al giorno (RR 0,37) contro meno di 5 miliardi (RR 0,68, non significativo). La dose ottimale per i singoli ceppi non è definita.

È vero che i probiotici possono ritardare il recupero del microbiota?
Lo suggerisce lo studio di Suez et al. (2018) per un probiotico multiceppo, misurando la ricolonizzazione della mucosa. È un dato sperimentale su campioni piccoli che richiede conferme e che non riguarda direttamente gli esiti clinici.

Quanto dura il recupero del microbiota?
Nello studio di Palleja, circa sei settimane per il recupero quasi completo della diversità, ma nove specie risultavano ancora assenti a sei mesi, dopo un regime antibiotico molto intenso.

Quanto distanziare probiotico e antibiotico?
Circa due ore è una pratica prudenziale comune; non c'è un intervallo validato da studi che abbiamo identificato. Chiedere a medico o farmacista.

Ci sono rischi?
Rari e lievi nei soggetti sani; sono stati descritti eventi gravi in pazienti fragili, immunodepressi o con catetere venoso centrale.

Le vitamine del gruppo B aiutano contro gli effetti degli antibiotici?
Non ci sono indicazioni autorizzate in tal senso. Le indicazioni riguardano il metabolismo energetico, la funzione del sistema immunitario (B6, B12) e il mantenimento di mucose normali (B2, niacina).

Conclusione

Il quadro che emerge è meno netto di quanto spesso si legga, ma non per questo poco utile. Per ceppi e dosi specifici esistono prove di certezza moderata che i probiotici riducano la diarrea associata agli antibiotici e, nei pazienti ad alto rischio, l'infezione da C. difficile. Al tempo stesso, i dati sul recupero del microbiota mostrano tempi lunghi e variabili da persona a persona.. L'approccio ragionevole è dunque individualizzato e prudente: seguire la terapia, curare l'alimentazione e discutere con il medico l'eventuale integrazione, senza attribuire ai probiotici effetti non dimostrati. Restano da colmare le lacune più grandi: studi su formulazioni multiceppo simili a quelle degli integratori commerciali e sul rapporto tra singoli probiotici e singoli antibiotici.

Fonti

• Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, El Dib R, Johnston BC. "Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea." Cochrane Database of Systematic Reviews, 2019;4:CD004827. doi:10.1002/14651858.CD004827.pub5
• Goldenberg JZ, et al. "Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children." Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017;12:CD006095. doi:10.1002/14651858.CD006095.pub4
• Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. "Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis." JAMA, 2012;307(18):1959-1969.
• Su GL, Ko CW, Bercik P, et al. "AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders." Gastroenterology, 2020;159(2):697-705. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.059
• Palleja A, Mikkelsen KH, Forslund SK, et al. "Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure." Nature Microbiology, 2018;3(11):1255-1265.
• Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, et al. "Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT." Cell, 2018;174(6):1406-1423.
• Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, et al. "Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features." Cell, 2018;174(6):1388-1405.
• Ministero della Salute. Linee guida su probiotici e prebiotici (2011, edizioni successive). Il dato sulla soglia di dose è riportato da fonte secondaria.

Gli integratori non vanno intesi come sostituti di una dieta varia ed equilibrata e di uno stile di vita sano. Non superare la dose giornaliera consigliata. Tenere fuori dalla portata dei bambini di età inferiore ai tre anni. In caso di gravidanza, allattamento o terapie in corso, consultare il medico.